广东省医疗器械审评检查沟通咨询问答400问——第四篇 临床试验

答：根据《医疗器械临床试验质量管理规范》（2022年第28号公告），不限定医疗器械临床试验机构的数量。

答：根据《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2021年第121号）附件5中医疗器械注册申报资料要求及说明，若通过临床试验路径进行临床评价，应当提交临床试验方案、临床试验机构伦理委员会同意开展临床试验的书面意见、临床试验报告、知情同意书样本，并附临床试验数据库（原始数据库、分析数据库、说明性文件和程序代码）。

答：根据《医疗器械临床试验质量管理规范》（2022年第28号公告）第五十六条，多中心临床试验报告应当由协调研究者签名、注明日期，经组长单位医疗器械临床试验机构审核签章后交申办者。

答：医疗器械临床试验数据相关资料通常包括原始数据库、分析数据库、说明性文件和程序代码，具体格式参考《医疗器械临床试验数据递交要求注册审查指导原则》。

答：根据《医疗器械临床试验设计指导原则》，优效性检验的目的是确证试验器械的疗效/安全性优于对照器械/标准治疗方法/安慰对照，且其差异大于预先设定的优效界值，即差异有临床实际意义。由于试验器械特征、对照和主要评价指标等因素的不同，部分优效性检验没有考虑优效性界值，申请人需论述不考虑优效性界值的理由。

答：对于治疗类产品，选择阳性对照时，优先采用疗效和安全性已得到临床公认的已上市同类产品。如因合理理由不能采用已上市同类产品，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法。标准治疗方法包括多种情形，其中包括药物治疗等。在试验器械尚无相同或相似的已上市产品或相应的标准治疗方法时，若试验器械的疗效存在安慰效应，试验设计需考虑安慰对照，此时，尚需综合考虑伦理学因素。若已上市产品的疗效尚未得到临床公认，试验设计可根据具体情形，考虑标准治疗方法对照或安慰对照，申请人需充分论证对照的选取理由。

答：对于诊断器械，对照需采用诊断金标准方法或已上市同类产品。

答：样本量一般以临床试验的主要评价指标进行估算。需在临床试验方案中说明样本量估算的相关要素及其确定依据、样本量的具体计算方法，具体可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。

答：应详细分析各型号间的差异，结合临床试验的研究目的、主要评价指标等，综合考量后确认进行临床试验的产品是否具有典型性，是否能覆盖申报产品的所有型号规格。

答：主要评价指标应尽量选择客观性强、可量化、重复性高的指标，应是专业领域普遍认可的指标，通常来源于已发布的相关标准或技术指南、公开发表的权威论著或专家共识等。具体可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。

答：根据《医疗器械临床试验质量管理规范》（2022年第28号公告）第五条，医疗器械临床试验应当在具备相应条件并且按照规定备案的医疗器械临床试验机构实施，临床试验机构备案情况可在医疗器械临床试验机构备案管理信息系统查询。

答：需提交最终版本的临床试验方案和知情同意书，历次变更的伦理委员会意见。最终版本的临床试验方案，应详细列明历次变更情况；如未列明，则需提交历次变更的临床试验方案。申请人应提供临床试验方案变更理由。

答：建议结合产品特点、临床专家意见等进行设计，相关要素应有合理的设计依据，建议参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。

答：如完全在境外临床试验机构开展，应参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》中的要求；若开展国际多中心临床试验，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》中适用部分的要求，境外临床试验机构应符合当地法规和GCP的要求。

答：可以。

答：建议参考《医疗器械临床试验设计指导原则》进行临床试验设计。

答：根据《医疗器械监督管理条例》（739号）第十四条，产品检验报告应当符合国务院药品监督管理部门的要求，可以是医疗器械注册申请人、备案人的自检报告，也可以是委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。

答：《医疗器械临床试验质量管理规范》（2022年第28号公告）未对产品检验报告有时间限制，根据《医疗器械临床试验质量管理规范》解读（https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/zhcjd/zhcjdylqx/20220331162219160.html），取消了检验报告1年有效期的要求，有利于临床试验的顺利开展。

答：建议参考参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》中的要求。

答：根据国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2021年第121号），自2022年1月1日起，通过临床试验路径进行临床评价的医疗器械，在注册申报时，需要递交临床试验数据库。该要求适用于以产品注册为目的开展的医疗器械临床试验，申请人在境内、境外开展的医疗器械临床试验，均需提交临床试验数据库。

《医疗器械临床试验数据递交要求注册审查指导原则》对临床试验数据库的递交进行了指导并提出了具体的要求。申请人应按照该指导原则的要求，提交原始数据库、分析数据库、程序代码和说明性文件。

答：在器审中心网站 “审评科学”栏目下点击“临床评价路径推荐”，三个通告内容包含了医疗器械分类目录中产品的临床评价推荐路径，分别为：关于发布《医疗器械分类目录》子目录01、04、07、08、09、10、19、21相关产品临床评价推荐路径的通告（2022年第30号）、关于发布《医疗器械分类目录》子目录02、03、05、06、16、18、20相关产品临床评价推荐路径的通告（2022年第24号）、关于发布《医疗器械分类目录》子目录11、12、13、14、15、17、22相关产品临床评价推荐路径的通告（2022年第20号）。申请人可参考上述文件确定产品的临床评价路径。

答：产品是否开展临床试验，应参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》进行判定。

答：开展临床试验应参照法规《医疗器械临床试验质量管理规范》、通用指导原则包括《医疗器械临床评价技术指导原则》《医疗器械临床评价报告撰写技术指导原则》《医疗器械临床试验设计指导原则》《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》《医疗器械临床试验数据递交要求注册审查指导原则》以及具体产品指导原则。

答：可以选取典型型号A开展临床试验，对于未开展临床试验的型号B,应详述B型号与A型号的相同性和差异性，评价差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响。

答：（1）如果新增的功能参数与“免于进行临床试验目录”产品具有等同性，则可按照临床评价相关要求予以评价。

（2）如果新增的功能参数的病人监护仪具有同品种医疗器械，可采取临床评价的方式予以评价。若新增功能参数的境外数据符合“接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则”，可提供相关临床资料。

（3）如果新增功能参数的病人监护仪无法通过上述方式进行临床评价，应考虑进行临床试验，以确认产品使用范围。

答：一般情况下，主要评价指标仅为一个，用于评价产品的疗效或安全性。当一个主要评价指标不足以反映试验器械的疗效或安全性时，可采用两个或多个主要评价指标。

答：当已上市器械适用人群发生变化时，临床试验目的可设定为确认试验器械对新增适用人群的安全有效性。

答：对于新研制体外诊断试剂及其配套专用仪器，由于分属不同的法规管理，因此需分别提交注册申请。但试剂及其专用仪器检测性能的验证和确认是密不可分的整体验证过程，因此，在试剂和仪器均已定型的情况下，并不限定试剂和其配套专用仪器的上市顺序。但试剂注册申请时，应能够确保配套仪器及检测系统定型，如使用非本企业生产的仪器，则所使用配套仪器应已作为医疗器械在中国境内上市，并能够对其在配套仪器上的性能进行全面验证和确认。

答：根据《医疗器械临床试验质量管理规范》要求，对照医疗器械，是指医疗器械临床试验中作为对照的在中华人民共和国境内已上市医疗器械。

答：体外诊断试剂临床试验应按照同一临床试验方案在多家临床试验机构开展。申办者负责选择、确定体外诊断试剂临床试验的协调研究者，协调研究者供职的医疗机构为组长单位。协调研究者承担临床试验中各中心的协调工作。

组长单位伦理委员会负责审查试验方案的伦理性和科学性，参加试验的其他临床试验机构伦理委员会在接受牵头单位伦理委员会审查意见的前提下，审查该项试验在本临床试验机构的可行性，包括研究者的资格与经验、设备与条件等，一般情况下不再对试验方案设计提出修改意见，但是有权不批准在其临床试验机构进行试验。

答：入选标准主要考虑受试对象对总体人群的代表性，如适应症、疾病的分型、疾病的程度和阶段、使用具体部位、受试者年龄范围等因素。排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性，将可能影响试验结果的混杂因素（如影响疗效评价的伴随治疗、伴随疾病等）予以排除，以达到评估试验器械效应的目的。

答：体外诊断试剂说明书【产品性能指标】中需要说明产品的全部分析性能评估和临床试验结果。对免于进行临床试验的体外诊断试剂，需说明其临床评价的结果。

答：第二类产品应选择不少于2家（含2家）符合要求的临床试验机构、第三类或新研制产品应选择不少于3家（含3家）符合要求的临床试验机构开展临床试验。需进行变更注册临床试验的，一般可选择不少于2家（含2家）符合要求的临床试验机构开展临床试验。

答：体外诊断试剂一般需要配套适用仪器完成样本的检测，如配套仪器也未获批上市，试验体外诊断试剂在临床试验中配套该仪器开展试验，试剂和配套仪器在注册申报时可以共用此临床试验数据与资料。但应注意，试剂和仪器适用的法规不同，因此应分别作为一个注册单元进行注册申报。临床试验设计和资料准备中应注意：伦理批件应明确批准的临床试验项目包括申报试剂和配套仪器，临床试验方案、小结和报告标题和内容应同时包括试剂和仪器，正文内容应明确试剂和仪器的具体信息，临床试验方案应同时纳入试剂与仪器的所有评价指标与评价方法，临床试验小结和报告应覆盖试剂和仪器临床评价全部内容，能够支持试剂和仪器的上市临床评价要求。

答：体外诊断试剂的阳性判断值/参考区间应在临床试验前完成建立和验证工作，在临床试验中应根据已经经过充分验证的阳性判断值/参考区间进行检测结果的判读。如果临床试验中依据临床参考标准认为试验体外诊断试剂的阳性判断值/参考区间的设定不合理且需要调整，调整后数据无法作为确认产品临床性能的临床研究数据，可作为阳性判断值/参考区间研究数据，调整后应重新入组临床病例进行临床试验。

答：开展临床试验应参照法规《医疗器械临床试验质量管理规范》、通用指导原则包括《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》《体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册审查指导原则》《来源于人的生物样本库样本用于体外诊断试剂临床试验的指导原则》以及具体产品的专用指导原则。

答：体外诊断试剂的临床试验一般采用试验用体外诊断试剂与临床参考标准和/或已上市同类产品进行比较研究的方法，评价试验用体外诊断试剂的临床性能，为该产品安全、有效性的确认提供科学有效的临床证据。其中，“已上市同类产品”指的是境内批准上市的同类产品。

对于目前临床上没有可参照的临床参考标准或现有临床参考标准不能全面评价产品临床性能的情况，临床试验设计时，在确认被测物临床检测意义的前提下，还应依据现有临床实践和理论基础选择适当的实验室方法进行检测性能评价，例如：与临床公认的、标准化的实验室参考方法进行对比试验。如果有境外已批准上市的同类产品，与试验用体外诊断试剂具有相同的预期用途，且该产品经过了充分的性能验证和确认，实验室检测过程中可实现良好的质量控制，并被临床广泛认可能够用于相关标志物检测，则该产品亦可作为实验室检测方法用作对比方法。

答：如果产品定型且补检整改不影响产品的安全有效性，可以临床试验后补充检验。

答：如果比对产品说明书明示样本浓度可稀释，可以考虑。

答：如果比对考核产品和比对产品都有此适用机型，考核产品和比对产品可以使用相同适用机型。

答：原则上两家机构比对系统应一致，若两家机构所用的仪器不一致，需明示合理理由，并保证两家机构临床方案一致。

答：预期供消费者个人自行使用的体外诊断试剂，临床试验中，除需评价试验体外诊断试剂临床性能以外，还需评价无医学背景的消费者对产品说明书的认知能力，并证明无医学背景消费者与专业检验人员检测结果的一致性。

答：在定性检测试剂临床试验中，如有试验体外诊断试剂与对比方法检测结果不一致的情况，应对不一致结果进行综合分析，说明是否影响对产品临床性能的判定；对检测结果不一致的样本可采用临床参考标准或其他恰当的方法进行分析，但该分析结果不应纳入原有统计分析。

答：临床试验中需纳入常见干扰样本，但不强制覆盖“特异性”性能指标项下的干扰物质。

答：申请人开展临床试验时，试验所用的适用机型以及试验样本应分别满足考核试剂和对照试剂说明书的相关要求。

答：根据《医疗器械临床试验机构监督检查办法（试行）》（2024年第22号）第十四条，确定检查时间后，检查机构原则上在检查前5至7个工作日通知被检查机构，有因检查除外。

答：根据《医疗器械临床试验机构监督检查办法（试行）》（2024年第22号）第二十三条的要求，整改报告应包含缺陷成因、风险评估、风险控制、整改措施、整改效果评估等内容。

答：根据国家药品监督管理局2022年3月31日发布的《医疗器械临床试验质量管理规范》解读，取消了检验报告1年有效期的要求。

答：医疗器械临床试验机构，是指具备相应条件，按照本规范和相关法律法规实施医疗器械临床试验的机构，包括承担体外诊断试剂临床试验的血液中心和中心血站、设区的市级以上疾病预防控制机构、戒毒中心等非医疗机构。

答：第三类医疗器械进行临床试验对人体具有较高风险的，应当经国家药监局批准。药监局制定、调整并公布《需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录》。凡列入该目录中的医疗器械，需要在临床试验开始前，向国家药监局递交申请，获得医疗器械临床试验批件后，方可开展临床试验。

答：在临床试验前，申办者应当通过研究者和临床试验机构的医疗器械临床试验管理部门向伦理委员会提交下列文件：（1）临床试验方案；

（2）研究者手册；

（3）知情同意书文本和其他任何提供给受试者的书面材料；

（4）招募受试者和向其宣传的程序性文件；

（5）病例报告表文本；

（6）自检报告和产品注册检验报告；

（7）研究者简历、专业特长、能力、接收培训和其他能够证明其资格的文件；

（8）临床试验机构的设施和条件能够满足试验的综述；

（9）试验用医疗器械的研究符合适用的医疗器械质量管理体系相关要求的声明；

（10）与伦理审查相关的其他文件。

答：申办者和医疗器械临床试验机构应当确保临床试验基本文件在保存期间的完整性，避免故意或者无意地更改或者丢失。

（1）研究者应当在医疗器械临床试验过程中妥善保存临床试验基本文件；

（2）医疗器械临床试验机构应当保存临床试验基本文件至医疗器械临床试验完成或者终止后10年；

（3）伦理委员会应当保存伦理审查的全部记录至医疗器械临床试验完成或者终止后10年；

（4）申办者应当保存临床试验基本文件至无该医疗器械使用时。

答：根据《医疗器械临床试验机构监督检查办法（试行）》第二十三条的要求，被检查机构应当在收到缺陷项目清单后对缺陷项目迅速进行整改，于20个工作日内将整改报告提交给检查机构。

答：以患者为受试者的临床试验，相关医疗记录载入门诊或住院病历，医院建有电子病历系统时，研究人员使用电子病历系统记录受试者的相关医疗信息；如未使用，需有适当理由。

答：根据《医疗器械注册与备案管理办法》（47号）第一百零三条，省、自治区、直辖市药品监督管理部门根据医疗器械临床试验机构备案情况，组织对本行政区域内已经备案的临床试验机构开展备案后监督检查。对于新备案的医疗器械临床试验机构，应当在备案后60日内开展监督检查。

答：根据《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》（2017年第145号）第四条，应具有医疗机构执业资格和二级甲等以上资质，需要定级后再备案。

答：知情同意书更新并获得伦理委员会审查同意后，所有受影响的未结束试验流程的受试者，都需签署新修订的知情同意书。

答：根据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》，临床试验统计学负责人应为具有相关专业背景、专业能力的人员。

答：若出现修改临床试验方案的情况，修改后应当及时提交伦理委员会审查，在重新获得伦理委员会的书面同意后方可实施。

答：申办者应当在医疗器械临床试验经伦理审查通过并且与医疗器械临床试验机构签订合同后，向申办者所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门进行临床试验项目备案。

答：根据《医疗器械临床试验机构监督检查办法（试行）》第三十七条的要求，被暂停临床试验的试验机构或者试验专业，原则上在6个月内完成整改，并将整改情况报告所在地省级局。省级局应当在收到整改报告后20个工作日内组织对整改情况进行审核，根据需要可以组织现场核实或者要求试验机构补充提交整改材料，相关时间不计入工作时限。

整改后符合要求的，试验机构或者试验专业方可开展新的医疗器械临床试验。

答：机构组织管理部门人员均经过医疗器械GCP及相关法规、岗位职责、管理制度、SOP和临床试验知识等培训，考核合格后上岗；伦理委员会所有委员均接受过伦理知识、医疗器械GCP、相关法律法规，以及相关管理制度和标准操作规程（SOP）等培训；研究人员具有承担医疗器械临床试验相应的专业技术资格、培训经历和相关经验，熟悉GCP和相关法律法规等。

答：明确相关职能部门对试验医疗器械和对照医疗器械（如适用）管理职责，同时指定专人负责试验医疗器械和对照医疗器械（如适用）管理工作，建立并完善试验医疗器械管理制度。

答：具有高级职称，参加过GCP培训，已完成医疗器械临床试验主要研究者备案。开展创新医疗器械产品或需进行临床试验审批的第三类医疗器械产品临床试验的主要研究者应参加过3个以上医疗器械或药物临床试验。

答：新版《医疗器械临床试验质量管理规范》于2022 年 5 月 1 日起施行。根据《医疗器械质量管理规范》（2022年）第二条，在中华人民共和国境内，为申请医疗器械（含体外诊断试剂）注册而实施的医疗器械临床试验相关活动，应当遵守本规范。

答：虽然试剂盒和操作过程均与临床试验要求一致，也必须按照临床试验方案的要求，收集临床样本，在样本编盲后再进行样本检测，并采用该次检测结果作为临床试验对照组结果进行统计分析。

答：试验机构应该具有所选对照试剂配套使用的仪器平台，试验人员也应该熟悉该仪器平台的使用；试验结束后，机构应保存相关原始数据，并保证原始数据可溯源。如果所选试验机构不具备试验条件，可以重新选择具备条件的医院开展临床试验。

答：根据《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》，其他承担体外诊断试剂临床试验的血液中心和中心血站、设区的市级以上疾病预防控制机构、戒毒中心等非医疗机构开展按医疗器械管理的体外诊断试剂临床试验，其应当具备《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》第五条规定的条件。

答：应对机构是否具备开展医疗器械临床试验相应的专业技术水平、组织管理能力、伦理审查能力等条件进行评估，如临床试验管理部门概况、人员介绍、管理制度、标准操作规程等；伦理委员会或伦理审查工作概况，包括人员、制度等；医疗器械临床试验质量管理体系建立运行概况；临床试验管理部门人员、研究者的医疗器械临床试验相关法规和专业知识培训情况；防范和处理医疗器械临床试验中突发事件、严重不良事件的应急机制和处置能力情况；既往开展医疗器械临床试验的情况。具体可参考《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》。

答：根据《医疗器械质量管理规范》（2022年）第五十四条，多中心临床试验是指按照同一临床试验方案，在两个以上（含两个）医疗器械临床试验机构实施的临床试验。多中心临床试验在不同的国家或者地区实施时，为多区域临床试验，在中国境内实施的多区域医疗器械临床试验应当符合本规范的相关要求。