开展多中心临床试验的十大要点

随机对照临床试验（RCT）是最高等级的证据来源，多中心临床试验是大型RCT最常用的形式。多中心临床试验能在较短的时间内获得足够数量的参与者，并提高了研究结果的普适性。

临床研究本身极其复杂，而进行多中心临床试验时，其复杂性则呈指数级增加。这包括研究真实性、多学科人才的持续投入与协作等挑战。本文探讨多中心临床试验需要考虑的十个要点：

多中心临床试验应先开展预试验-即小样本研究。预试验目的是测试重要的研究假设，估算样本量，摸索病例可及性、应答率、退出率、方案依从性、测试随机化、干预、数据收集、CRF表填写、统计分析等试验全流程，这些可以为更大规模临床试验的设计和实施提供宝贵信息，确保大样本的顺利实施。同时，预试验还有助于细化研究预算，早期发现项目缺陷和实施变更措施。

任何多中心临床试验的成功都有赖于一个高效团队的共同努力。团队成员包括主要研究者（PI）、数据协调中心(DCC团队)、研究协调员和顾问。分中心的研究者团队应拥有至少一名具有临床试验经验的成员，并能及时反应研究过程中出现的问题。此外，研究者团队应雇用熟练的研究协调员，负责监督和执行研究项目的日常任务。多中心临床试验还需要独立的DCC团队，以保证数据的独立性。DCC团队必须具备生物统计学、GCP、计算机编程和数据管理等方面的专业知识。DCC团队的职责包括临床试验设计和管理、CRF的开发、操作手册(MOP)和随机化方案以及与临床中心的所有日常沟通的工作。此外，DCC团队还负责收集、监督、清理和分析从所有协作中心接收到的数据并监测协议执行和数据管理的质量，并在规定时间内完成数据的分析计划。PI可能需要几个顾问来指导临床研究，他们可以帮助PI解决临床研究中出现的大量复杂的问题，提供智力和学术支撑，并激励PI完成研究工作。

多中心临床试验的挑战之一通常源于PI和分中心研究者之间沟通不充分或不清晰。建立可靠的沟通和决策机制有助于临床试验的顺利执行。当PI对试验的设计和实施负起主体责任时，指导和运行委员会（steering and operations committees）也会分担责任。指导委员会由PI和来自每个试验点的主要研究者共同组成，是负责监测临床试验进展的决策机构。运行委员会由PI、DCC成员和来自每个试验点的研究协调员组成，负责试验的日常管理工作。数据安全与监督委员会（DSMB）是由不参与试验的专家组成的独立委员会，负责监督试验参与者安全性和数据质量以及整体研究进度。

多中心临床试验旨在回答临床问题，伦理考量是研究临床问题的前提。比如，不确定新的治疗或干预的疗效是否优于现有的治疗方法甚至根本不使用任何治疗时，将参与者随机分配到较差的干预措施组是有违伦理风险的。所有分中心研究者及其同事必须愿意随机分配参与者，并同意遵循操作手册(MOP)明确描述的研究方案，否则会损害研究的内部有效性。PI团队负责制定研究方案的初稿，然后，初稿将分发给分中心共同研究者，并在各个临床中心研究者中进行讨论，以不断改进，直到其可行性完善。各分中心的研究者在会议上对修订的方案进行审查。所有研究者必须就方案达成共识，因为他们将无偏离地执行该方案。最后，指导委员会在终稿方案上签字，数据安全和监测委员会(DSMB)批准方案定稿。

清晰而简洁的数据收集指引可以在试验过程中增强数据的完整性，而受过训练和监督的研究助理能够大大提高数据的可靠性。首先，操作手册(MOP)包含了商定好的方案和研究活动的所有方面，包括筛选潜在参与者的程序、随机抽样的指导方针、数据收集和CRF的使用、识别和报告不良事件的规范，以及重要人员的联系方式。在MOP中详细描述的研究程序应明确定义，重点突出，可行性佳。其次，标准化的、设计良好的CRF应该只包含对研究问题至关重要的项目。CRF的填写应将错误降至最低，并消除遗漏的数据问题。在启动研究项目之前，需确定CRF数据管理和向DCC转移的具体程序。此外，可靠的、可复制的培训研究人员的方法，特别是研究助理，对于确保多中心研究的数据质量也是必不可少的。培训应当在开始招募参与者和实际数据收集之前，并且在线下完成。根据研究方案的复杂程度，每4到6个月还需要对研究助理的可信度进行重新测试。

在临床试验的整个过程中，分中心的表现都需要受到监测。分中心监测的目标是提高效能和最大化其对项目成功的贡献。指导委员会通过使用每日筛选日志来监测分中心的参与者招募情况。指导委员会还负责识别和监测对研究结论的有效性产生影响的重要因素。包括每月和/或每季度的分中心执行报告，报告内容涉及招募工作、研究方案的遵守情况、研究流程的完成情况、方案违背的审查以及数据收集和抄写的任何错误的审查。由DCC生成的执行报告帮助早期发现质量问题，提供纠正的机会，并且是指导委员会和DSBM会议的一个常设议程。此外，外聘监察员进行分中心的现场访问以确保数据质量。监察员评估所有原始文档，如知情同意书和随机化日志，并抽查至少10%的CRF。监察员与分中心人员一起确保参与者安全和研究的一致性。监察报告随后由指导委员会和DSMB生成和审查。

多中心临床试验的实施成本很高，为项目提供资金是PI的责任。研究者应当对每个分中心的直接和间接成本进行评估，并将其考虑到预算编制中。PI负责全面的预算管理，分中心PI负责分配给分中心的资金管理。通信、差旅、计算机访问和数据管理的成本是预算管理和研究财务监控中的一部分。多中心研究的高成本项目包括人员工资、研究专用设备、数据管理和实验室服务。每个分中心的预算根据机构类型及其地理位置的不同而有所不同，资金的分配应该秉持合理公平原则。高效的数据收集和有限的实验室测试项目将有助于控制预算。

多中心临床试验的数据分析必须按照研究方案中的设计框架进行。DCC是数据分析和实施分析计划的主要场所。DCC由一位精通基本描述性统计、变量测量、多元分析等统计方法的统计学家管理。数据一般根据意向性分析原则进行分析。具体来说，来自每个参与者的数据根据其最初被分配或随机化的组中进行分析。随机化分组是一种确保组间具有相同混杂因素从而提高可比性的技术。一旦分组，参与者的数据必须包括在最终的数据分析集中，即使他们从未接受治疗，没有遵守治疗，或没有遵循方案。

每个分中心必须及时向PI报告所有不良事件。MOP应包含严格的指导方针，用于报告这些不良事件。即使不良事件不太可能与干预措施或试验参与有关，也必须报告参与者随机化后发生的所有意外事件。如果对报告的不良事件有任何疑问，最好随时监查。然后，PI需负责向DSMB、所有分中心的机构审查委员会和申办者报告不良事件。如有必要，指导委员会和DSMB要共同修改研究方案，以保证患者安全。

为了在整个临床试验过程中保持所有研究人员的凝聚力，团队必须有积极的研究体验。创造一种积极的研究体验将有助于加强合作，这是促进研究并完成项目的必要条件。在合作中培养积极精神的关键是认识到每个人对研究团队的重要性和价值。在研究早期即将研究贡献和产出进行分配、寻找分中心可以开展的子研究、公平的分享论文成果均有助于培养合作精神。团队成员参与多中心临床试验的动机各不相同，但是都与团队凝聚力有关。团建活动中认可个人和分中心的价值、庆祝研究进展都有助于建立集体荣誉感并达成团队共同目标。

多中心研究试验需要注意细节、全面规划和多学科协作。虽然具有挑战性，但多中心临床试验推动着循证临床科学的发展。我们在进行多中心研究时，应积极考虑上述10个要点，减少复杂性，提高成功率。