为规范“两品一械”企业生产经营行为，保障“两品一械”质量安全，促进我省生物医药产业高质量发展，近期，省药品查验中心对检查过程中发现的常见问题进行梳理。本期梳理了医疗器械GMP现场检查中关于生产管理方面存在的常见问题，敬请“两品一械”企业关注收藏！
1.检查现场未能提供产品生产工艺规程、作业指导书等技术文件。
2.生产相关文件未明确产品的关键工序和特殊过程。
3.对生产过程中需要进行清洁处理的原材料、内包材，未规定其清洁方法和要求，未对清洁效果进行验证。如（1）产品生产过程中的西林瓶、胶塞、铝盖等包材须经清洗后再投入使用，但未规定其清洁方法、清洁情况的检查方法等，且未对清洁效果进行验证。（2）未明确生产时部分原材料的清洁方法和要求，也未对其清洁效果进行评估。
4.未对生产的关键工序或特殊过程进行确认验证。如（1）产品生产时的灌封速度、灌装时间等重要参数和灭菌装载方式未经验证或确认。（2）未对某产品生产的特殊过程进行确认。
5.部分生产批记录内容不完整，不能满足追溯要求。如（1）批生产记录中未记录原材料批号、规格和型号、以及产品生产批号，未记录内包装封口温度与时间，缺少配液罐和灌装设备的编号及运行参数。（2）某批次敷料批生产记录未体现封口密密性检查过程和结果。（3）某产品生产过程中存在返工操作，但批生产记录中缺少相关返工记录。（4）某批次产品已经审核放行，但缺少其包装记录。（5）未能提供产品的委托灭菌记录或报告。
6.未采取适宜的方法对产品进行标识，标明其名称、规格、批号和检验状态，防止混用和错用。如（1）企业物料间放置的某产品无明确标识，无法判定其名称、批号、重量和状态。（2）物料暂存间存放于烧杯和塑料桶中的处理液，仅用记号笔在容器外壁记录了名称和批号，无检验状态标识。
7.未对消毒液的存放、使用时限进行确认。如（1）未对外购的75%乙醇溶液启用后存放时限进行确认。（2）某企业规定自配的75%乙醇溶液使用期限为一个月，但无相应的验证数据支持。
8.未建立编制产品生产批号、灭菌批号的操作规程。如生产相关文件未明确产品灭菌批号的编制规则，未明确产品生产批号和灭菌批号的关联。
9.产品生产过程中，未检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如未对配液、灌装、包装等工序进行物料平衡计算。
10.生产结束后清洁清场不彻底。如（1）某设备喷液口处金属片有明显锈迹、白色印迹，未落实清洁工作。（2）生产车间内标识为已清洁状态的多通道灌装平台和灌装管道中有积水，未保持清洁干燥状态。（3）现场查看某批次产品生产时，生产设备上有遗留上批产品尾料，清场不到位。
11.产品检验规范性能指标测试项目内容不完整，不具有可操作性；产品无相应的检验记录，不满足追溯要求。
12.检验仪器设备管理使用不到位。如（1）二甲硅油相对密度检测用比重瓶自带温度计未进行校准；未规定检验仪器和设备在搬运、维护、贮存期间的防护要求。
13.检验记录不完整，不能满足追溯要求。如（1）企业仪器设备自测报告无批号，无相应的检验记录，不能满足追溯要求；（2）产品检验记录不全，缺少实验室检测部分内容。
14.未按照经注册的产品技术要求制定产品的检验规程及检验。如企业的设备产品整机检验规范中性能指标测试项如杂光、吸光度线性、测定仪重复性、交叉污染率、测试速度等项目内容不完整，不具有可操作性。
15.检验仪器未校准。如（1）未建立分析天平日常校准记录；（2）用于检验的比色板、粗糙度标准比样块未进行校准。
16.校准不规范，校准结果未认真审核。如（1）产品批检验记录pH值检验标准：3.8～5.0，但使用的校准液校准值为4.01、6.86、9.18，未涵盖pH检验项目范围；（2）酶标仪使用450nm和650nm波长检测，但是校准证书校准范围未涵盖650nm波长。
17.检验记录不完整，可追溯性不强。如（1）产品批检验记录中微生物检验项目只标了菌种的代数，未标菌种编号，不利于菌种追溯；（2）批检验记录缺少所用到的仪器型号或者编号，缺少所用到的阳性和阴性参考产品的批号。
18.原辅材料和中间产品未进行有效控制和管理。如企业未对产品所用10ml低硼硅玻璃管制注射剂瓶的初始污染菌进行控制，同时也未对其中间产品的存储条件及时间进行确认。
19.未对检验用计算机系统软件进行确认，如现场未能提供检验用计算机软件的确认记录文件。
20. 未对检验方法进行验证或者确认。如未对产品微生物检验方法/抑菌效力进行方法学确认 。
21.实验室检验样品管理不规范。如实验室样品接收分发由专人但未受控管理，与仪器室1（红外检验）共用一个房间，样品柜未上锁。
22.取样未形成有效的文件控制体系，取样未按照相应的标准和企业的内控要求进行。如有些企业取样数量不具有代表性，其产品批量为1.2万，无菌检查供试品取样量为5个，微生物限度供试品量为2个，数量过少，未按照其制定的文件进行取样。
23. 厂房与设施布局不合理，存在相互妨碍、交叉污染等风险。如：（1）已灭菌产品经过内包间传出普区，存在已灭菌产品与待灭菌产品发生混淆的风险；（2）洁净区更衣间内无洁净更衣架，更衣时可能造成洁净工衣拖到地面上；（3）微生物室、无菌室、阳性对照室共用空调系统，且阳性对照室未设置直排系统；（4）阳性对照室和无菌检测室共用人流和物流通道，不能有效避免交叉污染。
24. 车间生产环境不符合产品质量需求。如：（1）《洁净厂房空调系统验证方案/报告》未明确洁净区微生物控制标准，也未能提供相应的微生物监测记录；（2）生产车间操作间的纯化水取水口有滴水现象，地面有水迹；（3）停产后生产车间现场清场不及时不到位，现场检查发现车间卫生状况比较差。
25. 厂房设施存在影响产品质量的风险，厂房无适当的照明、温湿度、通风等条件。如：（1）物料传递气锁间未配备物料垫板或物架；（2）洁净区管道和电源线与普区外界相通，未进行密封处理；（3）液化天然气罐与氧气罐并排放置，未进行有效隔离，且无明显标识；（4）洁净区生产车间对普区外包装间的传递窗故障，两侧能够同时打开；（5）原材料仓库、成品仓库、检验室无温湿度控制措施及通风措施。
26. 厂房未安装有效设施防止昆虫或其他动物进入。如：（1）原材料库的照明灯管罩内有蚊虫存留；（2）原辅料成品区仓库物流门未设置挡鼠板；（3）生产车间顶板下水管附近有一处洞口，顶板上悬挂蜘蛛网。
27. 仓储区未能满足物料的贮存条件及存放要求。如：（1）现场发现有原材料存放在办公室，原材料仓库贮存空间未能满足要求；（2）仓储区未设置待验、合格、不合格、退货或召回等区域；（3）成品仓库地面多处有积水，墙上有漏水痕迹；（4）成品阴凉库温湿度监控记录长时间记录温度为21-24℃。（5）实验室使用的标准菌种铜绿假单胞菌存放于微生物培养箱中，现场检查时该培养箱正在培养微生物限度检查产品，其储存不受控且易交叉污染；（6）产品原料与部分菌种（如白色念珠菌）混放于同一冰箱中，存在交叉污染的风险。
28. 企业未配备与产品检验要求相适应的检验设施。如：成品检验用测试视频的计算机为个人笔记本电脑,未进行受控管理。
29. 车间称量间（产尘操作间）相对洁净走廊为正压，且未采取有效措施防止粉尘扩散。
30. 企业未对车间洁净区的人员数量上限进行验证与规定。
31. 未建立主要生产设备维护和维修的操作规程，未能提供相应设备的维护、维修及使用记录。
32.未对空调系统初效和中效的初始压差作出规定，未明确当压差超出规定范围后的处理方法。
33.未对空气净化系统停机后再次开启的情形进行测试和验证。
34.未对多种产品共线生产的设备进行相应清洁验证及风险评估。
35.停产后设备料斗及输液管道内存有大量液体残留未清理。
36.主要生产设备未进行验证或验证项目不全。如：（1）未能提供臭氧发生器设备验证记录；（2）灌装机再验证未对相应生产规格的灌装效果进行性能确认；（3）真空均质乳化机再验证未对搅拌参数（电机频率）进行确认；（4）枕式包装机再验证未对实际热封温度进行确认；（5）常温多层臭氧灭菌柜设备确认报告中未明确臭氧浓度、指示剂放置位置、消毒时间等；（6）热风循环烘箱验证文件无装载图和温度验证布点图。
37.计量器具、检验仪器和设备未进行校准或校准已过效期。如：（1）仓库的温湿度计、电子秤未进行校准；（2）表面粗糙度对比件校准已过效期；（3）原材料检测使用的仪器校准证书显示的校准量程未涵盖实际检测测量长度。
38.设备无状态标识或标识的状态与实际不符。如：（1）模型烘干机标识为“运行”，实际处于停机状态；（2）超声清洗机无状态标识。
39. 设计开发输入文件缺少安全要求或者风险管理控制措施内容，如（1）产品设计开发的输入未体现产品安全要求和风险控制管理措施。（2）产品设计开发输入评审记录无风险管理的相关内容。
40. 设计和开发输出未经相关负责人批准即投入使用，如（1）设计开发的输出评审仅研发部门参与，无其他相关部门参与评审，记录显示也无相关负责人批准签字。（2）企业未与产品注册人对关于委托生产产品的相关生产、质量控制等文件进行技术转移确认，现场提供的受托生产现行工艺规程、质量标准等文件未经注册人审核批准。
41. 设计和开发输出文档中缺少包装要求相关内容，实际注册检验送检样品为塑料瓶包装，包装运输试验样品60ml型号，包装运输规格为60盒/箱，缺少评估运输包装典型性评估材料。
42. 设计开发过程未保留设计和开发输出转化成最终产品规范的验证和确认记录。
43. 设计和开发过程缺少相应评审记录，如（1）未对产品电路图、需求、软件代码、测试用例进行评审，且缺少相关记录。（2）产品关键工序验证过程未纳入设计开发中，缺少相应评审。
44. 未对设计和开发过程进行验证或者验证记录不规范。如（1）产品设计开发过程缺少相应验证过程，如缺少单元测试、系统测试、用户测试的计划及报告，缺少相关系统测试计划及报告。（2）设计开发验证报告的审核日期与试验开始日期不符，试验起始时间为2015年6月25至30日，报告批准时间为2015年6月15日，且无验证记录。（3）半自动粉剂灌装机验证方案中性能确认采用纯化水灌装确认装量，与实际分装物粉体不相符，制定的方案不能满足产品实际生产需求。（4）半自动抓盖机验证未对抓盖的气密性进行确认。（5）半自动充气体验证报告无数据结果支持。（6）缺少产品有效期内重复性使用次数及清洗灭菌的研究验证资料。（7）缺少委外加工工序的质量管理控制及验证。
45. 产品生产用的塑料软管采用臭氧进行消毒处理，但未对臭氧消毒的效果进行确认。
46. 未对设计和开发的更改进行识别并保持记录，如（1）企业产品工艺环氧乙烷灭菌由委外灭菌变更为生产企业自行灭菌，但缺少相应的更改变更记录。（2）企业产品增加了特异性检验项目，但设计和开发输入和输出记录未及时评审和对验证方法进行确认。(3)企业产品最小销售单元的标签与注册提交样稿比较，缺少生产批号和生产企业名称等内容，企业未对该变更进行记录。(4)企业增加生产功能间，缺少相应的变更记录。
47. 未制定风险管理文件，并保持相关记录，如（1）产品加工和组装由委托省外企业进行，未将委外加工纳入企业风险管理文件。（2）企业未对停产后重新组织生产进行相应的风险评估。（3）企业未对原材料反复冻融使用情况进行质量风险评估，也未对其分装、反复冻融次数进行规定。
48. “产品设计开发输出清单”的设计和开发任务书、设计开发计划书、设计开发输入清单、设计开发输出清单、设计开发评审记录、设计开发验证记录、设计开发确认报告、产品设计开发更改记录均与“设计开发控制程序”所附空白记录模板记录编号、版本号一致，但记录格式不一致。
49. 未建立健全质量管理体系文件。如检查现场时未能提供产品相关程序文件、技术文件以及制度文件等。
50. 部分体系文件未及时更新修订。如（1）未根据生产车间洁净区人数与洁净区面积相适应验证结果及时修订洁净区人员数量控制管理规程等制度文件。（2）未根据最新获批的产品技术要求，及时更新产品质量标准、检验操作规程等相关文件。（3）未按照新出台的《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》等法律法规，及时修订《医疗器械不良事件监测制度》。（4）未根据西林瓶和胶塞灭菌确认参数，及时修订产品工艺规程等文件。
51. 部分文件规定内容不完整，可操作性不强。如（1）产品现行生产工艺规程等文件缺少物料平衡的计算方法、限度，密封性检测周期和检测方法等内容。（2）某产品生产相关文件未明确产品组装时电动螺丝刀的使用参数“档数”。（3）某产品工艺规程文件未明确配液工序中间产品pH值的测试方法和合格标准以及对包被结束后的中间产品进行防潮的具体操作内容。（4）企业文件未规定生产过程中所使用0.45μm滤芯的材质和使用次数。（5）未对用于检验的计算机软件中原始检验数据的储存方式、途径等内容进行规定。
52. 未按文件控制程序制定、分发、领用和回收质量管理体系文件。如缺少部分体系文件的分发和回收记录等。
53. 实际生产或检验等管理与现行文件规定内容不一致。如（1）某产品消毒作业指导书中规定成品经75%酒精擦拭消毒后出货，但实际企业采用臭氧加75%酒精擦拭消毒方式。（2）产品批生产记录显示配液工序加入原辅料搅拌的顺序与其作业指导书规定顺序不一致。（3）企业物料有效期管理以厂家生产日期为起始时间计，与其《物料有效期管理规程》规定物料存放期以仓库请验日期为起始时间计不相符。（4）未根据《采购控制程序》规定内容对A类重要原材料供应商进行现场审计和收集原材料生产工艺说明、生产（经营）许可证等材料。（5）洁净区消毒记录显示臭氧消毒时间为60分钟与洁净区消毒相关管理规程规定洁净区消毒时间为90分钟不一致。（6）企业未按照留样管理制度对主要原材料进行留样。
54. 部分记录内容不完整，不利于追溯。如（1）对原料的取样未分别按照理化、微生物检验项目实际取样数量进行记录。（2）检查现场提供的已用于生产的原材料检验记录均未见复核人签字。（3）产品批检验记录中，缺少对照品的批号、来源等信息。（4）某产品细菌过滤效率检验项下未记录阳性对照菌种编号、培养基配制批号及检验设备编号。（5）未建立原材料出入库记录。
55. 部分记录填写不规范或管理不到位。如（1）部分批生产、批检验或相关记录内容多处随意涂改，无签注姓名和日期。（2）在线QA检测记录表多处用涂改液进行涂改。（3）检查现场未能提供某产品3批工艺验证密度测试项目的原始记录。
2024-03-14
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