《肿瘤基因变异检测试剂技术审评要点（试行）》解读

随着精准医疗的深入发展，基于高通量测序（NGS）技术的肿瘤基因变异检测试剂已成为指导临床用药、推动抗肿瘤药物研发的核心工具，其高通量特性为多项基因标志物联合检测提供了有利条件。临床上，为了更全面地指导靶向治疗，对覆盖多基因靶点（特别是涉及大规模多项基因变异联合检测，即大panel检测）、能够实现高效并行化检测的肿瘤基因变异检测试剂提出迫切需求，并希望其在检测位点上实现快速的更新迭代，从而及时满足肿瘤新药的临床应用需求。此外，液体活检技术的广泛应用，使得血浆样本类型成为新药开发时备受重视的样本类型，特别是针对经治疗发生耐药、疾病进展的患者，血浆样本检测在临床应用中可以作为组织检测的有效补充。

为了适应技术发展趋势，更好满足临床需求，规范引导产业高质量发展，我中心印发《肿瘤基因变异检测试剂技术审评要点（试行）》（以下简称《要点》）。为指导申请人正确理解并规范执行，现对要点内容进行解读。

一、关于《要点》的适用范围

本要点所述肿瘤基因变异检测试剂是指用于体外定性检测人肿瘤经10%中性缓冲福尔马林固定石蜡包埋（Formalin-Fixed Paraffin-Embedded, FFPE）组织样本和/或血浆样本中肿瘤相关基因变异的体外诊断试剂，包括各种实体瘤相关基因变异，临床用于抗肿瘤药物伴随诊断、指导肿瘤患者治疗等预期用途。

本要点针对实体瘤的组织及血浆样本检测试剂撰写。鉴于血液肿瘤与实体瘤在肿瘤基因变异检测和应用等方面差异较大，同时实体瘤检测可能采用的其他新型样本（如尿液、腹水等）目前尚未有深入的研究，本要点暂不对此两方面进行规定。

本要点主要适用于以高通量测序技术为检测原理的产品，其中部分内容，如非原研伴随诊断试剂伴随诊断临床意义研究途径选择，对于PCR等其他分子检测方法亦可参考。

二、关于大panel产品设计和三级变异不报告的考虑

《要点》中明确：基于目前国内外研究成果、临床需求及监管共识认为，采用NGS技术进行大panel肿瘤基因变异联合检测，与单项基因变异检测、小panel肿瘤基因变异联合检测，分别有其适用的临床应用场景；大panel检测纳入三级变异主要目的在于保留产品的可拓展性，从而保留快速、持续满足临床需求的能力。

鉴于在目前的临床实践中，三级变异的解读尚有不确定性，缺乏统一的临床共识，临床应用风险不可控，因此《要点》中明确，三级变异具体基因及变异不写入产品说明书，三级变异检测结果不在提供给医生或患者的临床报告中体现。

申请人应在产品技术要求中列出三级变异相关的基因、外显子、探针/引物相关信息，以及包含的变异类型等，未来如获得新的、充分的临床证据，可通过变更注册升级产品。通过技术上留痕，但不临床输出的方式，一方面保留了产品检测靶点的可拓展性，另一方面避免了较低证据等级信息干扰临床决策的风险。

三、三级变异检测性能的评价要求

鉴于三级变异不纳入产品【预期用途】的宣称内容，不对临床进行检测结果报告和解读，基于临床风险获益分析以及最小负担原则，《要点》明确三级变异的检测性能仅需在分析性能研究中进行评价，不需在临床试验中进行评价。

三级变异与伴随诊断变异和二级变异基于风险差异在评价要求上存在不同，并不意味着产品的拆分；所有产品评价是基于已定型的大panel肿瘤基因变异联合检测产品设计及反应体系开展。三级变异与伴随诊断变异和二级变异差异化的评价要求，既保障了产品安全有效的质量底线，保证试剂反应体系的完整性，又减轻了企业不必要的负担，有利于创新型大panel产品上市，尽快服务于临床。

四、关于肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）等复杂基因变异检测的纳入

在具有相同预期适用场景的前提下，大panel产品除可纳入单个基因变异之外，还可包括肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定（MSI）等涉及复杂基因变异和复杂算法的检测项目，其非临床研究和临床研究均应根据检测项目的特点及其临床意义进行充分评价。

五、关于多癌种基因变异的联合检测

目前的研究成果显示，不同肿瘤适用的基因变异组合虽然不同，但常常存在交叉，且肿瘤驱动基因适用的肿瘤类型亦可能拓展。因此，《要点》中明确，对于不同实体瘤的肿瘤基因变异检测，以及泛实体瘤和单一实体瘤的基因变异检测，可以组合在一个注册单元。应注意，对于产品【预期用途】声称的所有适应证，均应有伴随诊断变异纳入，而对于三级变异的纳入，为了保证后续对于其他癌种的可拓展性，可不局限于产品【预期用途】所声称适应证的三级变异。

六、关于组织检测和血浆ctDNA检测的注册单元划分

一般情况下，对于肿瘤基因变异检测，最理想的样本类型为组织样本。但对于晚期癌症患者、经治疗发生耐药和/或疾病进展的患者，可能无法获得适当的组织样本，这种情况下血浆ctDNA检测是患者重要的选择。NGS技术基于超高深度测序能力，能够实现对血浆ctDNA肿瘤基因变异的准确检测。

采用NGS技术进行肿瘤基因变异检测时，组织样本检测和血浆ctDNA检测在基因变异组合、测序深度、核酸投入量以及生物信息学分析流程等方面存在较为显著的差异，因此产品设计开发的技术路线、技术侧重点均有不同，原则上建议分为不同的注册单元进行设计。尤其是大panel检测，不适合在一个注册单元中宣称同时适用组织和血浆样本检测。对于个别小panel产品，主要适用于组织样本检测，但其中个别基因变异作为抗肿瘤药物同步开发或与CTA桥接的血检伴随诊断试剂，具有最直接的血检伴随诊断证据，此时亦可在该注册单元中宣称此变异位点的血检用途。应注意不能在该注册单元中随意扩展其他基因变异的血浆检测用途，同时应在说明书中对不同样本类型所检测的基因变异进行详细说明，并在临床应用中针对组织检测和血浆检测分别出具临床检测报告。

七、关于非原研伴随诊断试剂临床试验路径选择

对于非原研的基因检测类伴随诊断试剂，伴随诊断临床意义的评价路径包括桥接试验、已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究以及与原研伴随诊断试剂的一致性比对（简称“原研比对”）三种。在现行指导原则中，以清单的方式列出了可以采用原研比对方式进行临床意义评价的基因变异，未列入清单的均需进行桥接试验或者已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究。

基于目前国内外研究成果、临床需求及监管共识，本次《要点》中对于原研比对的适用范围进行了扩展，针对基因变异位点及变异类型的覆盖度与原研伴随诊断试剂具有良好一致性的非原研伴随诊断试剂，均可采用原研比对的方法确认其伴随诊断临床意义，如比对数据显示两者检测结果具有高度一致性，则无需再进行药物疗效的相关性评价。应注意：原研比对中应采用境内已上市的原研伴随诊断试剂作为对比方法，不可选择药物临床试验中的CTA作为对比方法。对于个别已上市多年的抗肿瘤药物，如境内确实没有与抗肿瘤药物同步开发、或通过桥接试验认可的原研伴随诊断试剂，亦可采用相关药物境外已上市的原研伴随诊断试剂作为对比试剂。

《要点》通过原研比对范围的拓展，优化了非原研伴随诊断试剂的临床评价路径，旨在降低企业负担，为抗肿瘤药物临床应用提供充分保障，同时通过比对试验中对比方法的限定，避免统计学上的依次传递现象带来的偏倚，并在一定程度上保护原研伴随诊断试剂原始创新的积极性。

八、关于《要点》的发布和后续完善

本《要点》在肿瘤基因变异检测大panel设计及评价要求、血检产品设计、不同癌种基因变异联合检测以及伴随诊断试剂临床评价路径优化等方面提出了明确的技术审评观点，旨在指导企业科学、高效地进行产品设计开发，从而推动伴随诊断行业高质量发展，满足肿瘤精准治疗的临床需求。

后续，我中心将进一步聚焦大panel产品非临床与临床性能评价的具体方法开展监管科学研究，并根据工作进展适时发布相关技术指导文件。